プリオン病とはどんな病気か？
日本でのウシ海綿状脳症（BSE）の発生が９月１０日に発表されました。たま たまその２週間ほど前に発売された科学（岩波書店）９月号に、私が書いた プリオン病についての一般向け解説が掲載されています。出版社の了解を 得て、ここに転載します。なお、図、表は含めていません。興味のある方は 雑誌をご参照ください。 「プリオン病とはどんな病気か？-狂牛病と変異型クロイツフェルト・ヤコブ病 の現状-」まとめ
５年前の狂牛病パニックが再燃している。しかし、現在では科学的知見が 蓄積し、安全対策上の国際的取り組みも進展し始めている。それらの現状を 正しく理解することが無用の社会不安を招かないためにも重要である。 感染症はウイルス、細菌といった微生物により引き起こされる。今日プリオ ン病とされているものも、ウイルス感染症の一つと考えられていた。しかし、 すぐ後で述べるように、プリオン病の病原体は外から侵入する微生物では なく、身体の中に産生される蛋白質が異常化したものという、まったく新しい 概念で現在ではとらえられている。 代表的なプリオン病として、狂牛病（BSE）（脚注：狂牛病はヨーロッパのマ スコミがつけた名称mad cow diseaseの和訳であって、正式にはウシ海綿状 脳症（（bovine spongiform encephalopathy: BSE））である。）と人のクロイツフ ェルト・ヤコブ病（CJD）がある。これらは発病すれば確実に死にいたる。しか も、病原体の本体をはじめとして、科学的に不確実な側面が多い。これがB SEをめぐる大きな社会不安にもつながっているといえる。科学的視点で問 題の本質を理解することが必要である。プリオン病の種類と病原体
プリオン（脚注：prion: proteinaceous infectious particle、感染性蛋白粒子。 この略語ではproinになり、語呂が悪いため、oとiの順番が逆にされた。）は ウイルス、細菌と同様に病原体の種類を示す名前として提唱されたもので、 それによりおこる病気がプリオン病とよばれている。 プリオン蛋白質（PrP）はヒトでは第２０番染色体に存在するPrP遺伝子が 産生する。これは正常プリオン蛋白質PrPCとよばれ、多くの種類の組織、 とくに脳には多量に存在している。一方、プリオン病の動物の脳の中には 異常プリオン蛋白質PrPScが存在している。(脚注：PrPC: cellular prion protein、PrPSc: scrapie-type prion protein)これはPrPCの立体構造が変 わったものとされる。プリオン説ではこのPrPScが病原体とみなされており、 核酸は含まれていないと考えられている。つまりプリオンの構成成分は、正 常な蛋白質の構造が変化して異常となった蛋白質ということになる。 ウイルスなどの微生物は感染した動物の体内で自己増殖する。プリオン 説では、PrPScが身体の中に入るとPrPCをPrPScに変えるために、PrPSc が増えてくるものと説明されている。現象だけを見ると、これは感染した病 原体が増殖することと同等といえる。（脚注：蛋白質を病原体の本体とする プリオン説の考えを支持する状況証拠が多く蓄積してきている。そのひとつ として、PrP遺伝子が破壊されたノックアウトマウスは、つまりPrPCを持って いないマウスにスクレイピーを接種してもまったく発病しないという事実があ る。しかし、決定的証明はまだ得られていない。） プリオン病の病原体の本体には、蛋白質以外にウイルスも含まれるという 少数の反対意見がいまだにあるが、その考えを支持する証拠は皆無であ る。ともかく、蛋白質原因説に異論を唱えている人たちも、伝達性海綿状脳 症の発病にプリオン蛋白質が深くかかわっている点については、現在は反 対していない。 伝達性海綿状脳症（脚注：「実験的に動物に病気を伝達させることができ、 その病変は脳に限られていて、スポンジ状の空胞の出現を特徴とする脳の 病気」を意味する。日本脳炎ウイルスなどが脳で増殖すると、異物である ウイルスを排除するためにリンパ球が浸潤して炎症、すなわち脳炎をおこ す。脳症とは、この炎症が見られない脳の病気を意味する。）という名称は プリオン病の別名で、古くから用いられてきたものである。現在では、プリオ ン病と伝達性海綿状脳症は同義語として用いられている。ただし、プリオン 説に批判的な立場をとる人は伝達性海綿状脳症のみを用いている。（脚注 ：官庁用語では伝染性海綿状脳症となっている。これは、BSEを家畜伝染 病予防法に取り入れる際に、伝達性という新しい用語が行政官の間で受け 入れられなかったためである。伝染病は本来、人から人、または動物から 動物へと急速に広がって社会的に問題になる感染症のことであって、この 名称は誤解を招くものである。） プリオン病の種類を表１に示した。ヒトで見いだされるプリオン病のほと んどはクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）である。これには３つのタイプが あり、８５％ぐらいが孤発性、１５％ぐらいが家族性、１％以下が医原性で ある。 孤発性CJDは、全世界でほぼ１００万人に一人という頻度でおこり５０〜 ６０歳前後に多い。発病の原因はまったくわかっていない。家族性CJDは プリオン遺伝子に遺伝的変異のある家系でおこる。一方、医原性CJDは 医療行為（CJD患者に由来する硬膜や角膜の移植など）により感染する ものである。 ヒトのプリオン病のリストに、変異型CJD(v-CJD)が１９９６年から加わっ た。名称にCJDが用いられているが、原因はBSE病原体と考えられるため、 CJDとはまったく別の病気とみなされる。ヒト海綿状脳症とよぶべきだとの 意見もある。 動物のプリオン病としてはスクレイピーが１７００年代初めから知られてい た。一方、BSEに汚染したペットフードや餌が原因とされる病気が、ネコ、 動物園のウシ科動物でも見られている。 このほか１９８０年代に、米国コロラド州とワイオミング州のヘラジカとミ ュールジカに慢性消耗性疾患と名付けられた新しい病気がみつかり、こ れもプリオン病だと判明した。現在ではカナダでも見いだされている。これ はスクレイピーやBSEとは別のものであり、原因は不明である。プリオンの検出と診断
プリオン病の動物の脳には、PrPC以外に正常な動物には存在しない多 量のPrPScが検出される。このPrPScの存在がプリオン病の特徴になる。 （脚注： PrPScはPrPCの立体構造が変わっただけで、両者のアミノ酸配列 はまったく同じ蛋白質である。そのため、たとえばプリオン病の動物の脳 にPrPに対する抗体を加えると、PrPScとPrPCの両方が検出されてくる。 抗体で両者を区別することはまだできていない。） PrPCとPrPScの重要な違いは、前者が蛋白質分解酵素でこわれやすく、 後者はこわれにくいという点である。これを利用して、検査材料中のPrPC を蛋白質分解酵素処理で破壊し、その後に残るPrPScをPrPに対する抗 体と反応させて検出するという方式が用いられる。これが現在、唯一の PrPSc検出方法である。（脚注：脳の組織標本についてPrPScを検出する 際には蛋白質分解酵素の代わりに蟻酸のような強い酸で処理をしてPrPC を破壊する方法が用いられている。） プリオン病の診断には動物、人のいずれでも死亡後に解剖して脳を調 べて、脳の組織について病理組織検査で空胞などの特徴的な病変の有 無を見る。しかし、それだけでは不十分で、確定診断のためにはPrPSc の検出を行うことが不可欠である。 最近、BSEウシの診断のためのキットが市販され、ヨーロッパ連合（EU） 諸国で利用され始めている。（脚注：スイスのプリオニクス社、アイルランド のエンファー社、バイオラド社（（開発はフランス原子力委員会）） ）これら は、と畜場でウシからPrPScがもっとも多量に含まれる脳の特定の部位を 採取して、乳剤とし、蛋白質分解酵素で処理した後に、PrPに対する抗体 でPrPScを検出するものである。検査時間は数時間から２４時間以内であ って、検出感度を高める工夫も施されている。 これらは現在のところ、脳についてのみ検査できる。ウシ由来製品の安 全確認などの場合には、検出の対象がごく微量のPrPScとなるため、これ らのキットは利用できない。 発病する前の潜伏期の段階でPrPScを検出する、いわゆる生前診断は、 BSE、v-CJDのいずれでも現在のところ不可能である。例外はスクレイピ ーのヒツジで、末梢リンパ組織である扁桃や、瞼の内側にある小さなリン パ組織にPrPScが検出される。これらの組織を用いれば、発病前の潜伏 期中でも診断が可能である。 一方、検査サンプルをマウスの脳内へ接種して感染性を調べるマウス・ バイオアッセイがある。これは、上述のキットよりも１０-１００倍くらい検出 感度が高いが、マウスが発病するまでの潜伏期が１年以上もあるため、 実用的ではない。しかも、発病したマウスからPrPScの検出を行ってBSE 感染で死んだことを確かめなければならない。したがって、研究的な面で しか利用されていない。BSEはどうして起きたか
ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリなど食用動物から食肉を取ったあとには内 臓、骨など大量のくず肉が残る。これらは加熱調理されて、獣脂が分離 され、脂をとった残りのかすは圧縮乾燥されて肉骨粉に加工される。これ はレンダリングとよばれる工程で、肉骨粉は家畜の餌や肥料に用いられ る。 BSEは、この肉骨粉中に混入したBSE病原体がウシに経口感染で広が ったものと考えられている。BSEの発生は１９８６年に最初に確認された。 １９８８年に感染源と考えられた肉骨粉をウシなどの餌に用いることを禁 止する処置が取られたのち、減少し始めた（図１）。２０００年１２月末の時 点における英国での発生総数は１７７，５３６頭である。ただし、この数字 は公式確認例であり、実際には１００万頭近いと推測されている。最盛期 の１９９２-９３年には週１、０００頭台の発生であったが、現在では週２０ 頭ぐらいになっている。英国中央獣医学研究所（Central Veterinary Laboratory）とオックスフォード大学グループは、いずれも２００１-２００２ 年には年間発生数が３桁台に減少すると予測している。 これだけ大きな流行をおこしたBSEの病原体は、いろいろな性状を調べ た結果、単一の株とみなされている。これは、スクレイピーの病原体には 少なくとも２０株以上あることを考えると、きわめて特徴的な点である。 BSEの病原体は一体、何なのか。なぜ、１９８０年代に突如出現したのか。 これらが大きな問題となった。これまでは、ヒツジのスクレイピーが肉骨粉 に混入してBSE病原体になったものと考えられてきた。レンダリングは １９２０年代から始まり、世界中で広く利用されるようになっていた。それ にもかかわらず、１９８０年代になってBSEが突如発生した理由として、オ イルショックが推測された。１９７０年代終わりにレンダリング方式がオイ ルの使用を節約したものに変更され、加熱される時間が短縮された。そ のためスクレイピー不活化が不十分になり、肉骨粉に病原体が混入した という推測である。 ところが、２０００年秋に英国政府のBSE調査委員会は、このスクレイ ピー起源説を否定した。その最大の根拠は、英国家畜衛生研究所 （Institute for Animal Health）によって、レンダリング方式の変更はスク レイピーの不活化には影響がないことが明らかにされたことにある１）。 調査委員会報告では、BSEの原因はウシで発生した変異病原体にあ るとの説が述べられている。１９７０年代におそらくイングランド南西部で、 一頭のウシのプリオン遺伝子にたまたま変異が起きて、新しい病原体が 生まれたと推測している。ただし、この仮説に科学的根拠はない。 この報告がきっかけとなって、BSEが発生し始めたと考えられる時期の １９７６年以前にスクレイピーで死亡したヒツジの脳、すなわち、当時流行 していたスクレイピー病原体を子ウシに餌として与える実験が、英国中央 獣医学研究所で２０００年９月に開始された。スクレイピー起源説を実験 的に証明しようという訳である。この実験の答えが出るまでには数年は かかると思われる。v-CJDとBSEは同じ病原体による病気
１９９６年、英国政府は新しいタイプの変異型CJD(v-CJD)が見いださ れ、これがBSE感染による可能性は否定できないと発表した。ここで、い わゆる狂牛病パニックが全世界をおそった。 この時点では、v-CJDの発生状況からの疫学的証拠だけであったが、 その後、次のような実験的証拠が蓄積してきて、BSEとv-CJDの病原体 はきわめてよく似ていることが明らかにされた。すなわち、 （１）マウスの脳内に接種した場合の発病までの潜伏期と脳内での病変の分布パターン （２）電気泳動でのPrPScのバンドの特徴（脚注：PrPには糖鎖が 付く部位が２カ所あるため、PrPScを電気泳動で解析すると、糖鎖が付い ていないもの、１〜２本付いたものの３種類のバンドが検出される。それ らのバンドの位置と幅を比較した結果、BSEとv-CJDが同じ特徴を示す ことが確かめられている。） （３）ヒトのPrPを産生しているトランスジェニックマウスでの臨床症状と脳病変、 （４）ウシのPrP遺伝子を導入したトランスジェニックマウスでの潜伏期と脳病変、 （５）サルの脳内に接種した場合の臨床症状や病変６）のいずれでもBSEとv-CJDは 非常によく似ていることが明らかにされた。 これらの結果から両者は同一の病原体によるものと結論された。v-CJDはBSEウシの 肉を食べたことで感染したことが、実験的にも確かめられたといえる。v-CJDの発生は今後も続くか？
v-CJD患者の発生は１９９５年以来、毎年約２０％ずつ、死亡数は約 ３０％ずつ着実に増加している。２００１年６月末現在、英国で発生した 患者総数は１０２名となり、そのほとんどがすでに死亡している。ほかに フランスで３名、アイルランドで１名が死亡している。上昇傾向が今後ど れくらい続くのかが大きな問題になっている。 BSE発生の１９８０年からv-CJDが初めて見つかった１９９６年までに、 英国では７５万頭のBSE感染ウシが食用に解体されたと推定されてい る。そこで、当初は最大５０万人のv-CJD患者が発生するとの予測が なされた。しかし、２０００年になって オックスフォード大学のグループ による試算では、発病までの潜伏期が２０年以下であれば１３００人の 患者、もしも６０年以上であれば最大１３万６０００人という推定が出され た７）。なお、もっとも短い潜伏期は９年間と推定されている。 経口感染で広がったプリオン病の例にはクールーがある。これは死者 の霊を慰めるための儀式としての食人により広がったものであるが、 １９５０年代終わりに食人の風習がなくなり、クールーの発生は激減し た。しかし、それ以前に生まれた人々の間では現在でもわずかながら 患者が発生している。４０年以上の潜伏期ということになる。ウシの間でのBSEの広がりの阻止
肉骨粉による感染が疑われたことから、英国では１９８８年に反芻動 物に反芻動物由来の肉骨粉を餌として与えることが禁止された。ところ が、ブタとニワトリに用いることは禁止していなかった。ニワトリとブタで はBSE発生が皆無であったためである。（脚注：その後、BSEを発症した ウシの脳乳剤の接種実験の結果、ニワトリでは脳内接種でもまったく発 病は見られなかった。ブタでは経口接種の場合、発病は見られなかった が、脳内、静脈、腹腔内の３つの経路から同時に接種した場合には、 １０頭中１頭が発病した。すなわち、ブタはウシの場合よりもはるかに 低いものの、ある程度の感受性は持つとみなされる。ただし、現実に餌 からの感染はおきていないとみられる。なお、脳内接種は経口接種より も１０万倍高い感染効率といわれている。）そのブタ、ニワトリ用のはず の餌が実際にはウシにも用いられるということが生じていた。その結果、 ウシの間でBSEの伝播が続き、そのウシのくず肉から新たに汚染餌も 作られた。 １９９６年の狂牛病パニックが起きた直後に、英国政府はすべての家 畜に対して、肉骨粉を餌として与えることを禁止した。ここで初めて餌の 安全性が確保されたことになる。つまり、１９８０年代から１９９６年まで に英国で製造された肉骨粉にはBSE汚染があったものと推測される。 しかもそれらは、１９８８年の英国での餌規制措置以来、EU諸国、さら にEU以外の国々にも多く輸出された（図２）。 現在、ヨーロッパ諸国でBSEの初発が見いだされ、第２のBSE 騒動が おきている（図３）。そのBSEウシのほとんどは、１９９６年までに英国から 輸出された汚染餌からの感染によるとみなされている。すなわち、５年 以上前に感染したウシが現在発病してきているわけで、新たな感染が おきているのではない。すでに感染したウシがどれだけいるのかが問題 なのである。 日本では約３００トンの肉骨粉がこの頃に英国から輸入されていた。 もっとも、大部分はニワトリの餌と肥料用で、ウシにはほとんど用いられ ていなかったと言われている。しかも、フランス、ドイツなどEUの多くの国 では３万トン以上を輸入していた事実を考えると、日本の場合はきわめ てわずかということになる。したがって、日本の場合この餌から感染した ウシがいる可能性は、ゼロとはいえないまでも、きわめて低いといえる。 （脚注：日本では１９９６年に、肉骨粉をウシの餌に利用するのを制限す るよう指導が行われた。２００１年１月にウシ用飼料について検査した結 果では、肉骨粉の混入は認められていない。）人へのBSE感染を防止する安全対策
感染性の程度は臓器により異なる。感染性によって臓器を分類した 表が、世界保健機関により作成された。これをさらにEU医薬品審査庁 が修正したものが広く利用されている（表２）。これは現実には、スクレイ ピーを発病したヒツジとヤギの成績がもとになっている。BSEを発病した ウシと実験感染させたウシのいずれかでこれまでに感染性が見いださ れた部位は、脳、脊髄、眼、回腸、末梢神経、骨髄である。 食肉の安全対策として、英国では１９８９年以来、生後６ヶ月齢以上の ウシについて脳、脊髄、胸腺、扁桃、腸を特定臓器（SBO）として、食用 から除外する処置、さらに１９９６年以来、３０ヶ月齢以上のウシの食用 禁止のふたつが実施されている。 EUでは１９９７年以来、１２ヶ月齢以上のウシの脳、脊髄などを特定危 険部位（SRM）として食用から除く処置がとられている。BSE発生がふた たび問題となってきた２００１年からは、３０ヶ月齢以上のウシについて は、PrPScが陰性であることが確かめられたウシだけを食用にまわす 対策が実施されている。（脚注：SBO: specified bovine offals, SRM: specified risk material。両者は内容的には同じであるが、最近は特定 危険部位の表現のほうが国際的に広く用いられるようになっている。） 具体的には、と畜場で脳のサンプルを取り、指定された検査機関が前 述のプリオン検査キットで試験して２４時間以内に結果を報告するシス テムになっている。 一方、日本では、表２のカテゴリー１，２の組織（脚注：脳、脊髄、眼、 腸、扁桃、リンパ節、脾臓、松果体、胎盤、硬膜、脳脊髄液、下垂体、 胸腺、副腎）を医薬品、化粧品の原料として用いることが２０００年１２ 月に禁止された。これは理論的危険性にもとづいた予防措置である。潜伏期中のv-CJD患者と公衆衛生上の問題
これまでに孤発性CJDでは、血液や血液製剤を介して病気が伝播 されたとの報告は皆無である。 ところが、v-CJDでは、その発病の８ヶ月前にたまたま虫垂摘出手術 を受けた患者の虫垂にPrPScが検出されたことがきっかけで、潜伏期 中の患者の血液の安全性が問題になってきた８）。虫垂はリンパ組織 であるため、白血球にプリオンが付着して血液汚染を引き起こす理論 的危険性が問題になったのである。 そこで、潜伏期中のv-CJD患者が多数存在するかもしれない英国 では、血液製剤の原料はBSE発生のない国から輸入し、輸血用の血 液はフィルターで白血球を除去するという対策がとられることになった。 １９９９年暮れに、米国や日本では、１９８０年から１９９６年まで英国 に通算６ヶ月間以上滞在した人の献血を拒否する対策が実施された。 この対策は２００１年３月に広げられ、１９８０年以降、英国、フランス、 ドイツ、アイルランド、スイス、ポルトガル、スペインに通算６ヶ月以上滞 在した人を対象とすることになった。６月にはさらに、これらの人から の臓器提供も拒否することが決定された。 BSEに由来する公衆衛生面上での危険要因は、BSEウシとv-CJD 患者の２つに分けられる。 現在ヨーロッパで問題になっているBSE ウシは、１９９６年以前に汚染餌から感染したものと考えられている。 つまり、感染は５年以上前におきてしまっていることになる。対策とし て肝要な点は、BSEのウシの監視システムを確立してこれらのウシが 食用にまわらないようにすること、また、家畜への肉骨粉の使用の禁 止を徹底し、発病したウシから健康なウシへ感染が広がらないように することである。 国際的には、国際獣疫事務局（OIE）（脚注：別名、世界動物保健機 関とよばれる家畜伝染病の国際的監視組織で、現在１５７カ国が加盟 している。）が、家畜の国際貿易のための国際動物衛生規約に、BSE 清浄化に関する判断基準を定めている９）。その基本は、BSE発生に 関するリスク評価、BSEの強制的届け出体制、BSEの監視・病理検査 体制を確立し、肉骨粉の使用を禁止することである。２００１年５月に は、これとほぼ同様の内容のBSE発生の予防、制圧のための方針が EUで正式に承認された。これらが確実に実施されることでBSEの発生 が防止され、さらにBSEが人へ感染する危険性がなくなるものと期待 される。 一方、v-CJDについては、潜伏期患者への対策が緊急の課題であ る。理論的危険性にもとづいた予防措置として、血液からの感染防止 対策はすでにとられている。今後の重要な課題は、生前診断法と発病 阻止のための治療法の開発である。 文献 1. Taylor, D. et al., Vet. Rec., 141, 643, 1997 2. Bruce, M. E., et al., Nature, 389, 498, 1997 3. Collinge, J., et al., Nature, 383, 685, 1997 4. Hill, A.F., et al., Nature, 389, 448, 1997 5. Scott, M.R., et al., PNAS, 96, 15137, 1999 6. Lasmezas, C.I. et al., PNAS, 98, 4142, 2001 7. Ghani, A.C., et al., Nature 406, 583, 2000 8. Hilton, D.A., et al., Lancet, 352, 703, 1998 9. Office International des Epizooties: International Animal Health Code, 9th edition, 2000 10. 英国農漁食糧省: Bovine spongiform encephalopathy: A progress report, December (2000) 11. 英国BSE Inquiry Report (2000)EU医薬品審査庁による臓器分類（スクレイピー感染ヒツジの成績）
カテゴリー１（高度感染性） 脳*、脊髄*、眼* カテゴリー２（中等度感染性） 回腸*、リンパ節、近位結腸（頭に近 い部分） 脾臓、扁桃、硬膜、松果体、胎盤 脳脊髄液、下垂体、副腎 カテゴリー３（低感染性） 遠位結腸（尾に近い部分）、 鼻粘膜、末梢神経* 骨髄*、肝臓、肺、膵臓、胸腺 カテゴリー４（検出可能な感染性なし） 凝血、糞便、心臓、腎臓、乳腺、乳汁 卵巣、唾液、唾液腺、精嚢、血清、骨格筋 睾丸、甲状腺、子宮、胎児組織、胆汁、骨 軟骨組織、結合組織、毛、皮膚、尿 *, BSEウシで感染性が検出された臓器Topへ戻る
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